Uvod

Neurobiologija spavanja. Spavanje je reverzibilno fiziološko stanje koje uključuje specifičan obrazac cerebralne električne aktivnosti. Dva su glavna izmjenična stadija koja čine normalno spavanje: spavanje bez brzih pokreta očiju (NREM) i spavanje s brzim pokretima očiju (REM).

Serotonin, norepinefrin (NE), histamin, hipokretini, acetilkolin (ACh), dopamin, glutamat i GABA uglavnom su poznati po svojstvima promicanja budnosti. Glavna struktura koja sadrži neurone koji eksprimiraju NE je locus coeruleus (LC), dok histamin sintetizira TMN. Hipokretini (oreksini) su neuropeptidi hipotalamusa uključeni u održavanje budnosti. Hipokretine i njihove prekursore regulira Hcrt gen, koji se dalje modulira s nekoliko transkripcijskih faktora, na primjer ranog B-staničnog faktora 2 (ebf2). Hipokretini su uključeni u patofiziologiju narkolepsije i imaju nekoliko drugih važnih fizioloških uloga u moduliranju unosa hrane i potrošnje energije, ali također mogu uzrokovati negativne učinke, kao što je sporiji oporavak od bolesti zbog povećane količine NREM sna. Koncentracija dopamina viša je u striatumu tijekom budnosti i aktivne faze (tamno razdoblje) u usporedbi s njegovom razinom tijekom sporovalnog sna i faze mirovanja (svijetlo razdoblje). Glutamat, najzastupljeniji neurotransmiter, posreduje oko 75% ekscitacijskih učinaka na središnji živčani sustav. Razine glutamata u nekoliko cerebralnih regija najviše su tijekom budnog stanja i REM faze spavanja, osim razine glutamata u talamusu, koje su više tijekom NREM faze spavanja. GABA, glavni inhibitorni neurotransmiter, odgovoran je za promicanje sna/budnosti, ovisno o svojoj lokalizaciji i uzimajući u obzir složenu interakciju između drugih neurotransmitera, kao što su kolinergički i adrenergički sustavi.

Poznavanje glavnih uloga neurotransmitera od velike je kliničke važnosti, budući da različiti lijekovi moduliraju učinke neurotransmitera i stoga uzrokuju promjene u spavanju, budnosti ili cirkadijalnom ritmu.

Budnost

Kao što je ranije spomenuto, postoji nekoliko neurotransmitera uključenih u stvaranje i održavanje budnosti kao dio uzlaznog sustava uzbuđenja: histamin, acetilkolin, serotonin, norepinefrin i oreksin. Iz lateralnog hipotalamusa postoje dva važna puta koji osiguravaju uzbuđenje:

1. neuroni oreksina koji stimuliraju neurone u LC, TMN i dorzalnom raphe nucleusu (DnR) – kako bi inducirali budnost i stabilizirali prijelaze između sna i budnosti;

2. hormon koji koncentrira melanin (MCH) sa sličnim projekcijama, odgovoran za uzbuđenje tijekom REM faze sna

Spavanje

Nakon što je budnost potisnuta, normalni ljudski ciklus spavanja sastoji se od izmjeničnih razdoblja NREM i REM spavanja. Svako od ovih razdoblja ima karakterističan elektroencefalografski (EEG) prikaz stadija, ali promjene u neuronskoj aktivnosti na prijelazu između različitih faza prisutne su mnogo prije nego što postanu vidljive na EEG snimci. Sustav uzlaznog uzbuđenja inhibira VLPO kroz neuromedijaciju GABA i galanina. VLPO sadrži dvije skupine neurona: središnju skupinu koja se projicira uglavnom na TMN i drugu difuznu koja se povezuje na LC i na DnR i intermedijarne jezgre raphe.

NREM spavanje

Glavna područja mozga sposobna za generiranje NREM spavanja su VLPO i MNPO hipotalamičke regije. Neuroni sadržani u tim regijama prvenstveno se ispuštaju tijekom NREM spavanja, gotovo neaktivni tijekom budnosti. Druge regije mozga koje proizvode NREM spavanje putem GABAergičke neuromodulacije su određene regije BF-a i lateralnog hipotalamusa. VLPO prima recipročnu inhibitornu projekciju od sustava za buđenje, koji ima malo pražnjenja tijekom NREM spavanja. Tijekom buđenja događaju se suprotni događaji. Oreksinergički neuroni djeluju kao stabilizatori za ovaj model flip-flop prekidača i imaju neizravan inhibitorni učinak na VLPO, budući da VLPO ne sadrži receptore za oreksin.

REM spavanje

Predloženo je nekoliko modela za objašnjenje REM faze spavanja. Jedan prijedlog (model recipročne interakcije) navodi da laterodorzalna tegmentalna jezgra i pedunculopontinska tegmentalna jezgra (LDT/PPT) imaju kolinergičke ekscitatorne projekcije na pontinsku retikularnu formaciju (PRF), stoga potiču spavanje. Mišićnu atoniju koja je karakteristična za REM spavanje generiraju neuroni smješteni u blizini LC (peri locus coeruleus alpha, također poznat kao sublaterodorsal nucleus-SLD). Ovi neuroni i njihove veze igraju važnu ulogu u suzbijanju mišićnog tonusa tijekom REM faze. Ventromedijalna medula šalje inhibitorne projekcije spinalnim glicinergičkim motoneuronima. Mišićna atonija povremeno se prekida kratkim povećanjem mišićnog tonusa – mišićnim trzajima – koji se vide u vezi s brzim pokretima očiju. Ovi fazni trzaji mišića uzrokovani su glutamatergičkim ekscitatornim motoneuronskim izlazima tijekom aktivacije središnjeg motoričkog sustava

Cirkadijalno vrijeme spavanja i budnosti definirano je modelom koji integrira dva neovisna procesa:

Proces C, koji ukazuje na varijacije u sklonosti spavanju tijekom 24 sata

Proces S, koji je povezan s homeostatskom kontrolom spavanja

Utvrđeno je da nekoliko biomarkera korelira s procesom S (tj. povećanje tijekom budnosti i smanjenje tijekom spavanja), uključujući adenozin, prostaglandine, citokine, neurotrofni faktor koji potiče iz mozga i epidermalni faktor rasta. Što duže ostajete budni, veća je potreba za snom. Spavanje se pojačava kada ‘Proces S’, ili nagon za spavanje, dosegne svoj najviši prag, dok budnost počinje kada je ovaj faktor na najnižem intenzitetu. U tom smislu, NREM spavanje se smatra glavnim markerom S procesa.

Klasična teorija koja objašnjava homeostatsku kontrolu REM/NREM promjena pretpostavlja da potreba za REM spavanjem (sklonost REM spavanju koja se nakuplja tijekom NREM) pokreće početak REM razdoblja. Interno cirkadijalno vrijeme može generirati gotovo svaka stanica koja ima intrinzični genetski kontrolirani molekularni sat ili oscilator, ali organizaciju i sinkronizaciju svih tih perifernih satova integrira suprahijazmatska jezgra. SCN je jedini oscilator za koji je potvrđeno da izravno prima svjetlosne podražaje iz mrežnice, pri čemu može sinkronizirati signale okoline s unutarnjim satom.

SCN je također uključen u kontrolu dnevnog ritma lučenja melatonina u pinealnoj žlijezdi. S tim u vezi, SCN izaziva inhibicijski učinak (putem GABAergičkih neurona) na izlučivanje melatonina tijekom (subjektivnog) dana i glutamatergički stimulacijski učinak tijekom noći.

Spavanje, vitalno obnavljajuće bihevioralno stanje koje se može smatrati nezahtjevnim fiziološkim činom, zahtijeva savršenu orkestraciju mnogih bioloških i kemijskih struktura kako bi se pravilno stvorile i održavale. Višestruke interakcije između neurotransmitera, regija mozga i cijelog organizma djelomično su opisane u složenim mehanizmima regulacije spavanja i budnosti.